Una molécula, diseñada por investigadores de la Universidad de Harvard y el Instituto Tecnológico de Massachusetts (Estados Unidos), interfiere con una proteína considerada intocable, abriendo una nueva vía para combatir el temible cáncer.
Según los autores de la investigación, los factores de transcripción son los que mandan en el ciclo celular y por eso juegan un papel determinante en la aparición y desarrollo de tumores. Por tal motivo: “son dianas altamente deseables para el descubrimiento de fármacos”.
“Debido a que estas proteínas, literalmente, toman la decisión de qué genes se encienden y se apagan, cumplen labores clave de la función celular“, explica Greg Verdine, especialista en biología química de la Universidad de Harvard y el Dana Farber Cancer Institute (Estados Unidos).
“Una de las grandes frustraciones ha sido que, a pesar de que los factores de transcripción se han identificado como prometedoras dianas en, virtualmente, cualquier enfermedad, ha sido sencillamente imposible hallar el modo de llegar a ellos de forma específica y potente”, añade el científico.
NOTCH, una proteína cuyo gen está alterado en los pacientes que sufren un tipo de leucemia (linfoblástica aguda) y en otros tumores (pulmón, ovario, páncreas…), ha sido uno de los factores que más ha llamado la atención de los oncólogos. Su mutación provoca que esté constantemente activa, lo cual estimula la continua proliferación de las células progenitoras sin que exista maduración.
“Los obstáculos para llegar hasta el complejo NOTCH los comparten otros factores de transcripción: grandes regiones de contacto entre proteínas, ausencia de actividad enzimática y falta de ‘bolsillos’ [recovecos en su estructura]”, subraya James Bradner, otro de los autores de la investigación, y oncólogo del Dana Farber Cancer Institute y del Instituto Tecnológico de Massachusetts (EEUU).
En el desarrollo de la esperanzadora molécula, el primer paso fue analizar cómo NOTCH regula la transcripción en el núcleo de las células y para poder desempeñar su trabajo, NOTCH necesita unirse a otras moléculas. Primero lo hace con CLS (otro factor de transcripción anclado en el ADN). El complejo que ambos forman es reconocido por una tercera proteína (MAML1) que, al ajustarse sobre la superficie CLS-NOTCH, activa la expresión génica. La clave estaba, precisamente, la unión de MAML1 a CLS-NOTCH, que se produce gracias a un péptido en forma de hélice.
Con estos datos, los esfuerzos de los científicos se centraron en diseñar péptidos sintéticos con una estructura similar a esa hélice que, al unirse a CLS-NOTCH, bloqueasen la adhesión de MAML1 y, por tanto, la activación de la transcripción. Tras probar con varios candidatos, dieron con una molécula (SAHM1) que fue capaz de frenar el crecimiento de las células cancerígenas.
Los experimentos con SAHM1 fueron satisfactorios porque su administración limitó la expansión de las células tumorales alimentadas por la mutación de NOTCH cultivadas en el laboratorio. Además, la leucemia inoculada a varios ratones mostró una regresión significativa y dependiente de la dosis del fármaco.
Estos resultados clínicos tuvieron su reflejo a nivel genético, ya que la expresión de los genes dependientes de NOTCH disminuyó, corroborando el efecto inhibidor de SAHM1 sobre este factor de transcripción.
Ahora el camino será comprobar los efectos sistémicos del SAHM1 y su eficacia en el tratamiento del cáncer en seres humanos.
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